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美国将首次进行CRISPR人体临床研究

文章作者:来源:www.biethestar0003.com时间:2019-10-06



2019-09-06 23: 35: 07睡前谈论健康

今年秋天,将对18名拥有Leber先天性黑蝎10的美国盲人进行一种新型疗法的临床试验。值得注意的是,这种称为EDIT-101的治疗程序是Editas Medicine和Allergan开发的一种基因编辑疗法。

这并不是基因编辑技术第一次进入正式的人类临床试验,但是由于需要将EDIT-101直接注入患者的视网膜,因此有望成为世界上第一个直接在人体中进行CRISPR/Cas9基因编辑的技术。治疗。

近年来,使用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗人类疾病的研究正在上升。今天,我们如何才能理解这项技术对人类的意义,是世界的大锅还是潘多拉盒子?

另一个“遗传剪刀”

莱伯先天性黑名单症(LCA)是一种严重的遗传性视网膜病,是儿童先天性失明的主要原因之一。患有这种疾病的婴儿从出生到一岁都会失去双眼视锥功能,直到完全失明为止。

莱伯的先天黑貂可分为许多不同的类型,大多数是由常染色体上不同基因的突变引起的。因此,研究人员很早就开始探索这种疾病的基因治疗。

2017年底,美国FDA批准了第一种用于Leber先天性2型黑貂的基因治疗药物Luxturna。 Leber先天性黑貂2型是由RPE65基因突变引起的。 Luxturna的基本治疗原理是通过AAV病毒载体将正常的RPE65基因传递至视网膜细胞。 2018年3月,马萨诸塞州眼耳鼻喉科医院首次对人类患者进行了商业治疗性Luxturna药物注射。该患者当时支付了$ 850,000的治疗费用。

但是另一种类型的莱伯先天性黑痰 10,却无法重复这种治疗方法。因为该疾病是由CEP290基因中的另一个突变引起的。 CEP290基因的编码序列相对较大,远远超过了AAV病毒的包装能力。简单来说,是娇小的转运蛋白不能将大的正常基因转运到视网膜细胞中。被“重载”。

Editas Medicine决定采用其他方法。他们仍然雇用了AAV病毒,但是它不是正常的CEP290基因,而是可以破坏突变基因的“遗传剪刀”。金黄色葡萄球菌Cas9(一种CRISPR/Cas9基因编辑)工具)。在CEP290特异性指导RNA的指导下,该基因剪刀直接缺失或逆转了眼睛感光细胞中突变内含子中的突变序列,从而恢复了CEP290的正常表达。

在人类临床试验之前,该技术已经在体外,小鼠和灵长类动物中进行了视网膜组织安全性实验,该论文于2019年1月在《自然医学》发表。

对于一般公众来说,基因治疗和基因编辑治疗的概念可能不太容易区分。 “大多数应用的基因疗法都是通过将正常基因导入细胞而实现的,不会改变患者的原始基因组。作为一种特殊的基因疗法,基因编辑疗法使用CRISPR/Cas9基因编辑工具修复患者的基因。 “我们直接拥有自己的基因。”中国科技大学教授薛天向《中国科学报》解释。可以看出,上述的2型Leber先天性黑ama病的治疗方法属于传统的基因疗法,而10型Leber先天性黑the病的EDIT-101治疗才是真正的基因编辑疗法。

熟练的先行者

近年来,针对眼科疾病的基因治疗已全面展开。据不完全统计,经国家卫生部门批准或正在临床研究的基因包括:与先天性黑曲霉有关的RPE65基因和CEP290基因。与色素性视网膜炎有关的RPGR基因,PDE6B基因和USH2A基因;和脉络膜贫血(夜视的一种形式)。开始出现力的降低和周围视力的逐渐丧失,最终导致与REP-1基因相关的视力丧失和失明,等等。

眼科疾病是基因治疗的热门领域。中国科学院神经科学研究所研究员邱子龙告诉《中国科学报》,“部分原因是眼睛是人体中相对独立的器官。由于缺少大血管,药物视网膜下注射不易通过血液循环扩散到身体的其他部位,相对而言,安全性得到了更大的保证。

近年来,中国科学技术大学副教授薛天,邱子龙和张梅合作研究了一种针对色素性视网膜炎的基因编辑疗法,这种新的基因编辑技术称为Targeted-RecA增强的同源性定向修复( TRED)。基因编辑后,减轻了色素性视网膜炎小鼠视锥细胞和视杆细胞的变性,并在一定程度上恢复了视网膜的感光功能。

与EDIT-101不同,TRED不仅可以通过基因编辑工具破坏突变基因,而且可以通过引入MS2-RecA复杂蛋白系统促进基因突变和细胞功能修复,从而促进突变位点的同源重组。

“ CRISPR/Cas9,就像它的绰号“ Gene Magic Scissor”一样,是一种可以切割基因的剪刀。” “比较两种眼科疾病的基因编辑疗法,EDIT-101通过基因编辑修复了由基因突变引起的异常基因剪接位点,而TRED首先切除了异常基因,然后修复了像补丁这样的正常基因,”邱说。

目前,使用CRISPR/Cas9剪切剪切破坏基因序列的成功率相对较高,而自发同源重组的成功率却很低。薛天认为,EDIT-101是一种治疗Leber先天性黑ur病10的特殊疾病,它只需要破坏特定的基因组序列即可,从而巧妙地避免了同源重组修复效率低下的常见技术问题。因此,EDIT-101非常适合作为打开CRISPR/Cas9基因编辑疗法大门的指导。

但是,仅需要切除异常基因的遗传性疾病(例如Leber先天性黑貂10型)是少数。谢子龙说:“绝大多数遗传病仍然需要与CRISPR基因剪刀和其他修复工具一起使用。因此,如何提高修复效率是研究人员今后必须解决的问题。”

正确的打开方法不是潘多拉魔盒

EDIT-101不是批准用于临床试验的第一个基因编辑治疗程序。

早在2018年5月,欧洲就首次批准了使用基因编辑技术治疗β地中海贫血的临床试验,这是欧洲批准的首个使用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗的人类疾病。称为CTX-001的治疗计划是对患者的造血干细胞进行体外基因编辑,然后在验证后将其移植到患者体内。

华东师范大学研究员吴玉轩参加了这项研究。他对《中国科学报》说:“包括多种眼科疾病,β地中海贫血,镰状细胞性贫血等,目前大多数基因编辑临床试验均未进行。可以通过药物治愈的遗传疾病是如果成功,它可以立即使患者和社会受益,也可以提供反馈,以促进基因编辑研究的进一步发展。”

但是,与传统医学技术相比,基因编辑疗法似乎更可能触及公众的敏感神经。有人将基因编辑称为“潘多拉魔盒”,对CRISPR/Cas9基因魔术剪刀逐渐从实验室走向更广阔的生活感到不安。

对此,几位受访专家表示,有必要严格区分人类胚胎和生殖细胞的基因编辑与成年细胞的基因编辑。前者不仅将遗传传递传给下一代,而且还传递给全人类的基因库。它也会影响个体中的所有细胞。这不仅对于简单的治疗是不必要的,而且还大大增加了预期不良表型的风险。因此,在可见的历史时期内,也应禁止对人类胚胎和生殖细胞进行基因编辑研究。

“目前,基于成体细胞的基因编辑疗法是值得推广的策略。”吴玉轩说:“但前提是实验设计规范严格,道德问题经过深思熟虑,技术体系也非常完善和成熟。”

众所周知,CRISPR/Cas9基因的编辑过程中存在“脱靶”现象,即“剪刀”被剪错了位置。从理论上讲,技术进步只能降低脱靶的可能性,而不能完全避免脱靶的出现。

但是,吴玉轩认为,只要设计严谨并且以前的验证实验是全面的,那么脱靶并不是大威胁。当前用于临床的基因编辑策略基于Cas9 RNP(Cas9蛋白和体外合成sgRNA的复合物)。编辑后,Cas9蛋白将很快降解,脱靶的可能性大大降低。即使发生脱靶事件,在大多数情况下也不会发生副作用。

“所有的医疗方法都需要权衡利弊。”薛天说,“重要的是,当一种疗法进入临床试验并直接用于人体时,必须有一个职业道德委员会对其进行评估。潜在风险。可以接受并且值得接受吗?”

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今年秋天,将对18名患有Leber先天性阴霾10型的美国盲人进行一项新疗法的临床试验。值得注意的是,这种称为EDIT-101的治疗程序是Editas Medicine和Allergan开发的一种基因编辑疗法。

这并不是基因编辑技术首次进入正式的人类临床试验,但是由于需要将EDIT-101直接注射到患者的视网膜中,因此有望成为第一个直接用于CRISPR/Cas9基因编辑疗法的技术。世界上的人体。

近年来,CRISPR/Cas9基因编辑技术在人类疾病治疗中的应用方兴未艾。今天,我们如何理解这项技术对人类的重要性?是世界的吊锅还是潘多拉魔盒?

基因剪刀

莱伯先天性黑名单症(LCA)是一种严重的遗传性视网膜病,是儿童先天性失明的主要原因之一。患有这种疾病的婴儿从出生到一岁都会失去双眼视锥功能,直到完全失明为止。

莱伯的先天黑貂可分为许多不同的类型,大多数是由常染色体上不同基因的突变引起的。因此,研究人员很早就开始探索这种疾病的基因治疗。

2017年底,美国FDA批准了第一种用于Leber先天性2型黑貂的基因治疗药物Luxturna。 Leber先天性黑貂2型是由RPE65基因突变引起的。 Luxturna的基本治疗原理是通过AAV病毒载体将正常的RPE65基因传递至视网膜细胞。 2018年3月,马萨诸塞州眼耳鼻喉科医院首次对人类患者进行了商业治疗性Luxturna药物注射。该患者当时支付了$ 850,000的治疗费用。

但是另一种类型的莱伯先天性黑痰 10,却无法重复这种治疗方法。因为该疾病是由CEP290基因中的另一个突变引起的。 CEP290基因的编码序列相对较大,远远超过了AAV病毒的包装能力。简单来说,是娇小的转运蛋白不能将大的正常基因转运到视网膜细胞中。被“重载”。

Editas Medicine决定采用其他方法。他们仍然雇用了AAV病毒,但是它不是正常的CEP290基因,而是可以破坏突变基因的“遗传剪刀”。金黄色葡萄球菌Cas9(一种CRISPR/Cas9基因编辑)工具)。在CEP290特异性指导RNA的指导下,该基因剪刀直接缺失或逆转了眼睛感光细胞中突变内含子中的突变序列,从而恢复了CEP290的正常表达。

在人类临床试验之前,该技术已经在体外,小鼠和灵长类动物中进行了视网膜组织安全性实验,该论文于2019年1月在《自然医学》发表。

对于一般公众来说,基因治疗和基因编辑治疗的概念可能不太容易区分。 “已经应用的大多数基因疗法是通过将正常基因导入细胞来实现的。这种方法不会改变患者的原始基因组;而基因编辑疗法作为一种特殊的基因疗法,则使用CRISPR/Cas9基因编辑工具直接修复患者自身的基因”,中国科学技术大学教授薛天之《中国科学报》解释说。可以看出,上述对Leber先天性黑貂2型的治疗属于传统的基因疗法,而针对Leber先天性黑貂10型的EDIT-101疗法是真正的基因编辑疗法。

以聪明的开拓者

近年来,针对眼科疾病的基因治疗已全面展开。据不完全统计,经国家卫生部门批准或正在临床研究的基因包括:与先天性黑PE有关的RPE65基因和CEP290基因。与色素性视网膜炎有关的RPGR基因,pde6b基因和USH2A基因;与脉络膜炎(夜视力减弱和周围视力的逐渐丧失开始,最终导致视力丧失和失明)相关的REP-1基因,等等。

眼科疾病是基因治疗的热门领域。中国科学院神经科学研究所研究员邱子龙告诉《中国科学报》,“部分原因是眼睛是人体中相对独立的器官。由于缺少大血管,药物视网膜下注射不易通过血液循环扩散到身体的其他部位,相对而言,安全性得到了更大的保证。

近年来,中国科学技术大学副教授薛天,邱子龙和张梅合作研究了一种针对色素性视网膜炎的基因编辑疗法,这种新的基因编辑技术称为Targeted-RecA增强的同源性定向修复( TRED)。基因编辑后,减轻了色素性视网膜炎小鼠视锥细胞和视杆细胞的变性,并在一定程度上恢复了视网膜的感光功能。

与EDIT-101不同,TRED不仅可以通过基因编辑工具破坏突变基因,而且可以通过引入MS2-RecA复杂蛋白系统促进基因突变和细胞功能修复,从而促进突变位点的同源重组。

“ CRISPR/Cas9就像它的绰号“ Gene Magic Clipper”一样,是一种剪切基因的剪刀。”谢自龙说:“将两种针对眼部疾病的基因编辑疗法进行比较,EDIT-101是通过基因编辑。”修复基因突变引起的异常基因切割位点; TRED首先切割异常基因,然后像修补一样修复正常基因。”

在当前技术水平上,使用CRISPR/Cas9剪切休克基因序列的成功率相对较高,并且体内自发同源重组的成功率非常低。薛天认为,EDIT-101的治疗计划针对的是Leber先天性10型先天性黑special病的特殊遗传病,它只需要破坏某些基因组序列,并巧妙地避免了同源重组修复效率低下的通用技术。问题。因此,EDIT-101非常适合作为打开编辑CRISPR/Cas9基因大门的先驱。

但是,仅需要切除异常基因的遗传性疾病(例如Leber先天性黑貂10型)是少数。谢子龙说:“绝大多数遗传病仍然需要与CRISPR基因剪刀和其他修复工具一起使用。因此,如何提高修复效率是研究人员今后必须解决的问题。”

正确的打开方法不是潘多拉魔盒

EDIT-101不是批准用于临床试验的第一个基因编辑治疗程序。

早在2018年5月,欧洲就首次批准了使用基因编辑技术治疗β地中海贫血的临床试验,这是欧洲批准的首个使用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗的人类疾病。称为CTX-001的治疗计划是对患者的造血干细胞进行体外基因编辑,然后在验证后将其移植到患者体内。

华东师范大学研究员吴玉轩参加了这项研究。他对《中国科学报》说:“包括多种眼科疾病,β地中海贫血,镰状细胞性贫血等,目前大多数基因编辑临床试验均未进行。可以通过药物治愈的遗传疾病是如果成功,它可以立即使患者和社会受益,也可以提供反馈,以促进基因编辑研究的进一步发展。”

但是,与传统医学技术相比,基因编辑疗法似乎更可能触及公众的敏感神经。有人将基因编辑称为“潘多拉魔盒”,对CRISPR/Cas9基因魔术剪刀逐渐从实验室走向更广阔的生活感到不安。

对此,几位受访专家表示,有必要严格区分人类胚胎和生殖细胞的基因编辑与成年细胞的基因编辑。前者不仅将遗传传递传给下一代,而且还传递给全人类的基因库。它也会影响个体中的所有细胞。这不仅对于简单的治疗是不必要的,而且还大大增加了预期不良表型的风险。因此,在可见的历史时期内,也应禁止对人类胚胎和生殖细胞进行基因编辑研究。

“目前,基于成体细胞的基因编辑疗法是值得推广的策略。”吴玉轩说:“但前提是实验设计规范严格,道德问题经过深思熟虑,技术体系也非常完善和成熟。”

众所周知,CRISPR/Cas9基因的编辑过程中存在“脱靶”现象,即“剪刀”被剪错了位置。从理论上讲,技术进步只能降低脱靶的可能性,而不能完全避免脱靶的出现。

但是,吴玉轩认为,只要设计严谨并且以前的验证实验是全面的,那么脱靶并不是大威胁。当前用于临床的基因编辑策略基于Cas9 RNP(Cas9蛋白和体外合成sgRNA的复合物)。编辑后,Cas9蛋白将很快降解,脱靶的可能性大大降低。即使发生脱靶事件,在大多数情况下也不会发生副作用。

“所有的医疗方法都需要权衡利弊。”薛天说,“重要的是,当一种疗法进入临床试验并直接用于人体时,必须有一个职业道德委员会对其进行评估。潜在风险。可以接受并且值得接受吗?”

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